VEGF経路シグナル伝達：リガンドと受容体の相互作用

VEGF刺激は内皮細胞のシグナル伝達だけでなく、VEGFRを発現する腫瘍細胞にも影響を及ぼします。多くのシグナル伝達分子は、初代内皮細胞におけるVEGF刺激に応答して活性化または修飾されます。受容体の二量体化と自己リン酸化の後、シグナル伝達分子は受容体結合によって直接活性化され、主なターゲットにはPI3K（ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ）、PLC-γ（ホスホリパーゼ-C-γ）、GRB2（成長因子受容体結合タンパク質-2）、SOS（セブンレスの息子）、SHCタンパク質を含むSrc homology domainがあります。PI3Kの活性化によりPIP2（Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate）分解を介してPIP3（hosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate）が蓄積し、さらにAkt（v-Akt Murine Thymoma Viral Oncogene Homolog ）／PKB（Protein Kinase-B）がそのpleckstrin homology（PH）領域へ結合することによりメンブレンターゲティングとリン酸化を媒介し、Aktシグナルを伝達、内皮細胞の生存を制御するのです。これらの事象は、VEGF誘導内皮細胞の移動、細胞増殖、およびアクチン再構成においても不可欠です[5～7]。PLC-γは、VEGFRのダウンストリームで活性化されることもあります[8]。リン酸化PLC-γは、PIP2の加水分解を触媒して、IP3（Inositol-1,4,5-trisphosphate）およびDAG（Diacylglycerol）を生成します。これらはそれぞれ、内部に貯蓄していたCa²⁺（Calcium）の放出を刺激し、PKC（Protein Kinase-C）を活性化することで知られています。実際、VEGFに応答して増加したCa²⁺放出は、eNOS（Endothelial Nitric Oxide Synthase）の活性化にとって重要であり、一酸化窒素およびプロスタグランジン（Prostacyclin／PGI2およびPGE2／Prostaglandin-E2を含む）の短期産生を制御します[9]。受容体からRas活性化への主要な経路は、アダプタータンパク質GRB2が受容体に直接関連付けられ、それに続くグアニンヌクレオチド交換タンパク質SOSの刺激に続きます。もう一つの可能性としては、アダプタータンパク質SHCによって媒介されます。VEGFは、SHCリン酸化を刺激し、SHC-GRB2複合体の形成を促進します。これにより、Rasの活性化が起こり、Raf1（V-Raf1 Murine Leukemia Viral Oncogene Homolog-1）>MEK（MAPK/ERK Kinase）1/2>ERK（Extracellular Signal-Regulated Kinase）1/2のカスケードを活性化する可能性があります。これは転写因子であるc-Fosの活性化を含む、ほとんどのタンパク質チロシンキナーゼ受容体のダウンストリームで増殖刺激に不可欠なものです[4]。Moreover, VEGF also induces PKC-dependent and Ras-independent induction of the Raf1>MEK1/2>ERK1/2>cPLA2 (Cytosolic Phospholipase-A2) pathway in endothelial cells.これらのメカニズムが、最終的に血管透過性と血管新生を制御します[10]。VEGFは血管系の正常な発達と分化に重要な役割を果たすだけでなく、腫瘍血管新生などの病的な血管新生にも重要な役割を果たしています。一方、VEGFRの発現は通常、腫瘍に関連する内皮細胞においてアップレギュレートされます。これは、パラクリン因子としてのVEGFの主要な作用と一致するものです[10]。したがって、VEGFシグナル伝達経路は、血管新生と同様に炎症反応を調節するための重要なターゲットであるとともに、深刻な炎症性疾患または自己免疫疾患に介入する新しい機会を提供します。